Approccio:

L'approccio adottato in questa proposta di sintesi del cloramfenicolo si basa in gran parte sulla sintesi di Greene del paclitaxel, utilizzando la metodologia di diidrossilazione proposta da Sharpless.

Sebbene non particolarmente elegante (I sperava in una sorta di idrogenazione asimmetrica per impostare gli stereocentri), arriva al prodotto in 7 passaggi rispettabili (inclusa l'impostazione di entrambi gli stereocentri, come richiesto), ed evita di dover introdurre protezione / direzione gruppi in qualsiasi fase.

Sintesi diretta:

Passaggio 1: olefinazione di Horner Wadsworth Emmons

Il primo passo in questa sintesi proposta è un'olefinazione di Horner Wadsworth Emmons per introdurre l '(E) -alchene richiesto per la diidrossilazione pianificata. Senza il gruppo nitro, la reazione esatta è stata eseguita molte volte e con una buona selettività, quindi non c'è motivo di presumere che questo HWE sarebbe particolarmente impegnativo (il gruppo nitro rende chiaramente povero l'elettrone aldeidico).

Passaggio 2/3: diidrossilazione Sharpless, sequenza di epossidazione

Con la formazione di (E) -alchene, può avvenire una diidrossilazione asimmetrica Sharpless utilizzando AD-MIX-B (prendendo l'arile gruppo come "grande" e l'estere come "medio"). Questo passaggio (senza nitro) è presente nella sintesi del paclitaxel di Greene (sopra) e inizialmente dà l'82% di ee, sebbene una singola ricristallizzazione del prodotto porti questo a >95%.

Una volta ricristallizzato, il trattamento con il cloruro di mesile e il successivo riscaldamento (stessa pentola) forniscono l'epossido necessario.

Passaggio 4/5: apertura e riduzione dell'epossido

Ora arriva il passaggio un po 'dubbio ....

Nella sintesi del paclitaxel, l'epossido viene aperto con sodio azide nella posizione benzilica (previsto, l'anello aromatico può stabilizzare la carica positiva parziale in via di sviluppo qui), tuttavia nel nostro caso, abbiamo un incredibilmente elettroni che ritirano il gruppo nitro nella posizione 4, interrompendo completamente qualsiasi stabilizzazione nella posizione benzilica.

Sulla base di questa mancanza di stabilizzazione benzilica, potremmo ragionevolmente presumere che lo farà si svolgono con la regioselettività opposta al caso del paclitaxel. Ci sono alcune prove per questo in letteratura, (incluso dove c'è un estere presente sull'altro lato, ma purtroppo non si usa l'azide come nucleofilo), e un rapido sfogliare un libro di testo organico dirà Tu che SN2 adiacente ai carbonili è generalmente veloce.

Supponendo che funzioni bene, una riduzione di Staudinger converte l'azide nell'ammina secondaria con ritenzione di stereochimica.

Passaggio 6: Riduzione di esteri

Il boroidruro di litio è un reagente delicato e selettivo, in grado di ridurre gli esteri presenti in varie altre funzionalità, compresi i gruppi nitro. Uno svantaggio di questo è che il boroidruro di litio è significativamente più lento rispetto alle sue controparti (per non parlare di più costoso), ma l'uso di LAH o di altre specie di idruro altamente reattive provocherebbe reazioni collaterali che coinvolgono il gruppo nitro.

Passaggio 7: formazione del legame ammidico

Il cloruro acilico richiesto è disponibile in commercio e dovrebbe fare la reazione richiesta al posto delle formazioni estere possibilmente competitive (LP azoto più elevato in energia) .

Conclusione:

7 passaggi complessivi a partire dalla 4-nitrobenzaldeide disponibile in commercio. La maggior parte dei passaggi ha una buona precedenza su sistemi simili (ignorando l'apertura dell'epossido, che può / non può essere fatale), e tutte le reazioni proposte possono (e sono state) dimostrate possibili su larga scala (di nuovo, ignorando l'epossido apertura, ma la TMS-azide viene spesso sostituita nel caso di sintesi di processi che coinvolgono l'azide).

Alcune ricerche bibliografiche mi hanno portato a una diversa sintesi lineare con 8 passaggi.

Discussione generale sulla strategia

Una diversa, e forse più diretto, il percorso verso gli aminoalcoli è fornito dalla amminoidrossilazione asimmetrica Sharpless:

Ovviamente, non è mai così semplice. Gli stireni tendono a subire questa reazione con la regioselettività sbagliata, cioè l'azoto tende ad aggiungersi alla posizione benzilica. In particolare, Kurti e Czako scrivono: ¹

gli esteri cinnamati reagiscono per fornire preferenzialmente il prodotto β-ammino estere ...

Una soluzione a questo è usare un ligando chirale diverso, invece dei soliti ligandi DHQ – PHAL e DHQD – PHAL. Nel 1998, Sharpless ha riportato "l'inversione della regioselezione nell'amminoidrossilazione asimmetrica dei cinnamati", utilizzando un nucleo di antrachinone (AQN) invece del nucleo di ftalazina (PHAL). ²

C'è un altro problema, in quanto i gruppi arilici poveri di elettroni non funzionano bene in questa reazione, per qualsiasi motivo:

I cinnamati poveri di elettroni si sono dimostrati meno adatti con il sistema iigando AQN. Ad esempio, l'AA del metil 3-nitrocinnamato ha fornito una miscela 1: 1 di regioisomeri e quantità significative del sottoprodotto diolo ...

Non lo considero davvero come un problema di per sé , però. La rimozione del gruppo N-Cbz viene solitamente eseguita con una idrogenazione, che è già incompatibile con il gruppo nitro. ³ Invece, l'intero problema può essere aggirato utilizzando il 4-cloro derivato, che era riferito per dare un rapporto 77:23 di regioisomeri B: A con un ee di accompagnamento del 92%. Il gruppo cloro può quindi essere convertito nel gruppo nitro verso la fine della sintesi, utilizzando la chimica del palladio sviluppata dal gruppo Buchwald. ⁴

Ok, basta parlare, ora per il sintesi ...

Sintesi diretta

Il 4-clorocinnamato di metile è disponibile in commercio, ma la restrizione sulle materie prime a 8 atomi di carbonio o meno significa che dobbiamo realizzarlo. Ovviamente ci sono molte valide possibilità. Il modo più comune sembra essere una reazione Heck, ma sono state utilizzate anche metatesi olefiniche e Horner – Wadsworth – Emmons. Questo cinnamato può quindi essere sottoposto all'amminoidrossilazione Sharpless come descritto in precedenza, che crea i legami C – O e C – N chiave con la stereochimica desiderata.

Il passaggio successivo è la riduzione DIBAL dell'estere in alcool, seguita dalla protezione dell'alcool 1,3 come acetonide. Ho inserito questo passaggio di protezione perché temo che i gruppi idrossile / amminoacidi liberi adiacenti l'uno all'altro avvelenerebbero il catalizzatore Pd nella fase di nitrazione.

La sintesi è completata da:

• idrogenolisi del gruppo Cbz (l'uso dell'ammoniaca come solvente inibisce la scissione dell'etere benzilico ⁵ , eliminando ogni possibile rischio di distruggere l'acetonide).
• acilazione su N (l'uso dell'acetonide evita anche qualsiasi potenziale acilazione su O). Ho scelto di farlo prima della nitrazione, nel caso in cui l'ammina libera interferisca con il Pd.
• Nitrazione catalizzata da Pd, che sembra avere una portata del substrato abbastanza ampia, e
• rimozione dell'acetale con acido acquoso, preservando l'ammide.

Note e riferimenti

1. Kürti, L .; Czakó, B. Applicazioni strategiche di reazioni denominate nella sintesi organica; Elsevier: Amsterdam, 2005; pagine 404–405.

2. Tao, B .; Schlingloff, G .; Sharpless, K. B. Inversione della regioselezione nell'aminoidrossilazione asimmetrica dei cinnamati. Tetrahedron Lett. 1998, 38 (17), 2507–2510. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (98) 00350-5.

3. L'uso di un carbammato di Boc (invece di Cbz) non è riportato nel documento, ma mi chiedo se potrebbe essere fatto, poiché si spera che la deprotezione con TFA non rovinerebbe nulla nel composto. Tuttavia, la scarsa reattività del nitro cinnamato diventerebbe quindi un problema, richiedendo qualche altra soluzione alternativa, quindi non ho seguito questa linea di pensiero ulteriormente.

4. Fors, BP ; Buchwald, S. L. Conversione catalizzata da Pd di cloruri arilici, triflati e non-flati in nitroaromatici. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (36), 12898–12899. DOI: 10.1021 / ja905768k.

5. Sajiki, H. Inibizione selettiva dell'idrogenolisi dell'etere benzilico con Pd / C a causa della presenza di ammoniaca, piridina o acetato di ammonio. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (20), 3465-3468. DOI: 10.1016 / 0040-4039 (95) 00527-J.

Ho iniziato il mio percorso da D-serine. Non disponibile come la L-serina biologica, ma comunque abbastanza economica.

(a) I TBS proteggono l'alcol. Altrimenti, mi innervosirò in seguito cercando di rimuovere un benzil etere.

(b) La benzilazione esaustiva porta alla dibenzilammina.

(c) Riduzione con LAH

(d) Swern ossidazione con dimetilsolfossido e ossalil cloruro.

(e) Ho trovato questo bel documento di Lüdtke ( JOC , 2017 , 82 , 3334). Le condizioni sono di utilizzare un acido arilboronico (qui, acido 4-nitrofenilboronico) e zinco dietilico. Sfortunatamente, non ho accesso al journal, quindi non posso controllare la tabella del substrato per vedere se questa particolare combinazione funziona e fornisce una buona selettività. Come nota generale, Reetz riferisce che questi tipi di dibenzil amminoaldeidi generalmente offrono il prodotto Felkin-Ahn, che non è quello che vogliamo. Questo metodo con dietilzinco fornisce il prodotto controllato dalla chelazione, che fornisce la selettività syn desiderata.

(f, 2 passaggi) È ora di rimuovere i gruppi protettivi. Il 10% di palladio su carbonio con formiato di ammonio dovrebbe rimuovere entrambi gli anelli benzilici. $ \ ce {TBAF} $ dovrebbe uscire dal gruppo silyl. Questo prodotto ha buone probabilità di essere cristallino, quindi potremmo considerare di rafforzare la purezza con una ricristallizzazione.

EDIT: L'idrogenazione è probabilmente il passaggio più discutibile in questa sintesi poiché devo farlo in presenza di un nitrobenzene. Nel peggiore dei casi, potremmo essere in grado di ossidare l'anilina in nitrobenzene.

(g) Infine, il dicloroacetilcloruro con $ \ ce {DMAP} $ e la trietilammina dovrebbero fornire il prodotto desiderato.

Otto passaggi nella sequenza lineare più lunga. Non è il mio lavoro migliore, ma penso che funzioni.

_{Giuro solennemente di essermi inventato questo da solo ...}

Retrosintesi

Il motivo dell'amminoalcol ( a me) suggerisce fortemente l'aggiunta di un azide a un epossido. La chiralità richiesta può essere introdotta con una epossidazione asimmetrica Sharpless; quindi, il secondo stereocentro è facilmente impostabile perché l'apertura dell'epossido è stereospecifica.

Questo obiettivo è relativamente semplice, quindi la retrosintesi può probabilmente rientrare in uno schema. Penso che sia anche (per lo più) abbastanza autoesplicativo.

Sintesi in avanti

La scelta di proteggere il gruppo P nel materiale di partenza 5 è in gran parte dettata dalla presenza del gruppo nitro in 6 . Un buon numero di 2-bromoetanoli protetti sono disponibili nel catalogo Sigma – Aldrich; la scelta più ovvia in termini di costo è probabilmente il metil etere (CAS 6482-24-2, 5 g per £ 20).

Una reazione Wittig standard a> con 4-nitrobenzaldeide 6 ( CAS 555-16-8, 10 g per £ 19) dovrebbe dare il ( Z ) -alkene . Si spera che la demetilazione con $ \ ce {BBr3} $ e l'epossidazione Sharpless appropriata ci portino a 3”:

e ora mi imbatto nello stesso problema descritto nella risposta di NotEvans: sembrerebbe che la regioselettività preferita dell'apertura dell'epossido sia nella posizione benzilica, dove il processo $ \ mathrm {S_N2} $ è accelerato.

La mia soluzione alternativa sarebbe quella di Swern ossidare l'alcol; aprire l'epossido (ora la posizione α al gruppo carbonile dovrebbe essere decisamente favorita); e riduci l'aldeide (boroidruro di sodio):

Il gioco finale è ovviamente una riduzione di Staudinger e la formazione di ammidi. Come è stato detto molte volte, il cloruro di dicloroacetile è disponibile in commercio ( CAS 79-36-7, 5 g per £ 8).

Se si verifica l'acilazione con l'ossigeno, immagino che possa essere ripristinata con $ \ ce {K2CO3 / MeOH} $, e si spera che l'ammide rimanga.

Tutto sommato sono 6 passaggi se l'epossido è cooperativo, 8 passaggi se non lo è.

Ok, questa volta ho deciso di provare questo golf di sintesi.

Ho deciso di utilizzare benzene, 3-idrossipropanoil cloruro e dicloroacetil cloruro come materie prime.

Comincio eseguendo un'acilazione Friedel-Crafts del benzene.

Farò quindi un Wolff-Kishner per sbarazzarsi del carbonile.

Esecuzione della sostituzione allilica,

Deidroalogenazione,

Addizione Diol utilizzando $ \ ce {OsO4} $,

Nitrare l'anello benzenico,

Sostituisci $ \ ce {-OH} $ con $ \ ce {-Cl} $,

Sostituisci $ \ ce {-Cl} $ con $ \ ce {-NH2} $

Aggiungi, dicloroacetilcloruro,

E il gioco è fatto. Si spera che questa sintesi vada bene.

Materie prime: acido acrilico, benzene, ammoniaca protetta, dicloroetanoil cloruro.

6 passaggi totali.

Condizioni:

(1) - I2, NaHCO3

(2) - Benzene, acido di Lewis (AlCl3)

(3) - NH2T, base

(4) - DIBAL-H

(5) - H2SO4, HNO3

(6) - Dicloroetanoil cloruro, base

Reazioni:

(1) - Iodolattonizzazione, l'anello a 3 membri si forma perché se l'anello a 4 membri formato, le regole di Baldwin verrebbero violate.

(2) - Oltre al carbonile, il benzene attacca il carbonio elettrofilo. Questo crea un alcol alfa deprotonato in un alogenuro alchilico, quindi la formazione di epossido si verifica con stereochimica predeterminata.

(3) - Apertura dell'epossido utilizzando ammoniaca protetta, si verifica l'inversione della stereochimica.

4) - Riduzione del carbonile. Si verifica con questa stereochimica perché il gruppo -Tosyl è ingombrante e impedisce un attacco dall'alto. Quindi l'attacco procede dal basso e l'alcool si forma rivolto verso l'alto.

(5) - La nitrazione di questo composto avviene utilizzando una miscela nitrante, a causa degli acidi forti presenti nella miscela, l'ammina è deprotetta ( il gruppo tosile viene rimosso).

(6) - Formazione di ammide, autoesplicativa.

Una sintesi a partire da un materiale base di partenza. L'induzione asimmetrica avveniva attraverso l'epossidazione Sharpless.