Domanda:
Come determino sperimentalmente la configurazione assoluta?
Mad Scientist
2012-05-05 03:11:47 UTC
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Diciamo che ho sintetizzato o isolato una molecola chirale e voglio conoscere la configurazione assoluta (R o S) di quella molecola. Ovviamente potrei risolvere la struttura mediante cristallografia a raggi X, ma è molto lavoro e potrei non volerlo fare o potrei non avere accesso all'attrezzatura necessaria.

Quali altri modi esistono per determinare il configurazione assoluta di una molecola sperimentalmente?

Due risposte:
#1
+13
CHM
2012-05-05 07:30:37 UTC
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Se il tuo composto è stato sintetizzato in precedenza, puoi misurare la sua attività ottica e confrontarlo con i dati in letteratura.

Se il tuo composto non è stato sintetizzato prima, può essere possibile differenziare tra due enantiomeri con NMR misurando gli spettri della tua molecola in un ambiente chirale. Ecco un articolo di revisione su come risolvere gli enantiomeri con NMR.

Altrimenti, i diastereomeri possono essere differenziati facilmente. Osservando la tua molecola, puoi (più o meno) prevedere quale spettro dovrebbe dare origine usando i concetti di protoni enantiotopici, omotopici, eterotopici e diastereotopici. L'anno scorso abbiamo dovuto analizzare e risolvere spettri 2D-NMR ( 1 H e 13 C) di diastereomeri e per un principiante devo dire che è stata una sfida.

Come sempre, si riduce alla formazione di diastereomeri.

MODIFICA

Dai un'occhiata a questi diasteromeri:

Without getting into much detail

(Ho le finali in arrivo), è facile vedere che l'idrossile sposterà il CH dell'etile 2 picchi verso il campo inferiore (ppm più alto) nel secondo isomero. L'interpretazione degli spettri NMR dei media chirali dovrebbe essere simile. La mia impressione è che l ' acquisizione di spettri mediatici chirali sia più complessa, ma l'interpretazione non lo è. Potrei essere completamente fuori strada, però.

Qualcuno potrebbe voler condividere una risposta più approfondita.

La cosa NMR sembra _distinguere_ tra enantiomeri - ma può dirti quale è quale? (Non ne sono sicuro, ho solo sfogliato l'articolo). Se è così, potresti dare un po 'sul motivo alla base del perché NMR lo consente? Non necessario, ma renderebbe il tuo post fantastico.
Non ho mai lavorato con tali spettri. Poiché il principio è generare diastereomeri, penso che sia possibile determinare la configurazione _assoluta_ della tua molecola se conosci la configurazione assoluta del tuo mezzo chirale.
veramente? Voglio dire, immagino che tu possa determinare dextro e laevo, ma devi avere una corrispondenza teorica di d / l con R / S. Dubito che ci sarà un abbinamento sperimentale diretto (cioè senza correlare teoricamente i primi due), poiché il sistema di precedenza R / S è arbitrario.
@Manishearth: Oh aspetta ... NMR potrebbe essere in grado di farlo. Può essere. : /
#2
+11
Chris
2012-05-06 06:39:38 UTC
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Come hai accennato nel tuo post, XRC ha una lunga storia per l'assegnazione di configurazioni assolute. Lo svantaggio è più che le risorse, i collaboratori esistono per tali ragioni, ma la parte difficile è in realtà far crescere un cristallo adatto. Hai anche bisogno di atomi abbastanza pesanti presenti, solitamente introdotti tramite derivatizzazione se non già presenti. A volte possono volerci anni per ottenere un cristallo adatto.

OR e CD sono stati usati in passato per prevedere la configurazione. Ad esempio, non lo insegniamo in questi giorni, ma c'erano una varietà di regole di chiralità sviluppate per farlo su CD. Questi erano per lo più di natura empirica e di conseguenza avevano molte eccezioni. Oggi ci sono calcoli di teoria del funzionale della densità dipendenti dal tempo ab initio che stanno cercando di fare calcoli abbastanza accurati da essere utili in questo campo.

NMR ha ovviamente alcuni metodi ausiliari per affrontare questo problema, ma non lo so qualsiasi cosa su di loro.

Le reazioni stereocontrollate sono un altro modo per aiutare a dedurre la struttura, ma si tratta di tempo e fatica che richiedono uno sforzo sintetico e particolarmente inutili per chiunque nell'industria farmaceutica. Anche le sintesi sono soggette a errori.

Se vuoi sapere cosa fa l'industria farmaceutica quando non può fare XRC, non cercare oltre i farmaci falliti. Ad esempio, gossipolo veniva valutato come controllo delle nascite maschile. Non è riuscito a causa di una certa mancanza di reversibilità, tra le altre cose. Ad ogni modo, la tecnica utilizzata per determinarne la conformazione e la configurazione assoluta è chiamata dicroismo vibrazionale circolare ( VCD). A questo punto dovrei anche menzionare che l'attività ottica Raman (ROA) è un altro metodo utile in alcuni casi.

Le moderne suite di programmi DFT consentono previsioni abbastanza ragionevoli per gli spettri VCD nell'ordine di un giorno, questi calcoli sono molto più semplici di quelli richiesti per un buon OR o CD. Questi spettri calcolati vengono confrontati con quelli sperimentali e da qui può essere assegnata la configurazione assoluta. La qualità dei calcoli può essere facilmente determinata confrontando gli spettri IR calcolati e misurati.

L'idea di base è che ci sono diverse interazioni di luce polarizzata circolarmente destra e sinistra durante l'eccitazione vibrazionale. La differenza in queste risposte viene tracciata rispetto al numero d'onda. Senza la giusta strumentazione, questa tecnica è davvero difficile, ma è possibile acquistare attrezzature per renderle abbastanza semplici da misurare. C'è molto di più che puoi fare con esso, ma Big Pharma utilizza sicuramente VCD quando XRC è inaccessibile.



Questa domanda e risposta è stata tradotta automaticamente dalla lingua inglese. Il contenuto originale è disponibile su stackexchange, che ringraziamo per la licenza cc by-sa 3.0 con cui è distribuito.
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