Domanda:
Perché isoindole è instabile?
Joshua Meyers
2016-12-17 06:38:50 UTC
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Secondo questo articolo, l'isoindolo è instabile perché l'uno-carbonio nel tautomero di isoindolidina è molto carente di elettroni. Ho pensato che la carenza di elettroni di questo carbonio debba essere dovuta al fatto che è legato a un carbonio aromatico e doppio legato a un azoto, entrambi gli atomi si ritirano elettronicamente.

Con questa logica, mi aspetterei anche altri atomi di carbonio in questa situazione (C (arile) -C = N) sono molto carenti di elettroni. Tuttavia, le basi aromatiche di Schiff sembrano piuttosto comuni, ad esempio salen. Cosa mi manca?

Naturalmente, il carbonio nelle basi di Schiff è ancora molto carente di elettroni, come è evidente dal suo segnale NMR. Nota che $ \ text {electron deficient} \ ne \ text {unstable} $. Tuttavia, penso che una risposta elaborata che al momento non posso fornire in modo soddisfacente sarebbe molto interessante.
Due risposte:
Martin - マーチン
2016-12-21 21:24:01 UTC
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Kopecký et.al. effettivamente pronuncia la parola instabile, ma non nel senso delle sue definizioni consigliate, che sono state stabilite in seguito.

Sebbene il composto genitore , isoindole (I), ha resistito all'isolamento, l'esistenza di questa specie instabile è stata dimostrata intrappolando con dienofili (i).

Il problema qui è che la stabilità richiede sempre un punto di riferimento , che non è dato nella citazione sopra.
Presumo che gli autori usino instabilità (o instabilità) come un modo per dire che il composto non può essere isolato. Continuano e giustificano il motivo per cui questo composto si comporta in questo modo, descrivendo ciò che direi è la sua reattività. Sebbene il loro argomento sia valido e ritengo corretto, la scelta della loro formulazione è un po 'ambigua (nei termini odierni).
Abbiamo chiaramente bisogno di distinguere la reattività di un composto (verso una certa reazione) dalla sua stabilità all'interno di un insieme comune di parametri. In quanto tali, le seguenti affermazioni sono corrette, ma nessuna delle due è una giustificazione per l'altra.

  1. 2 H -Isoindole è un $ \ ce {C8NH7} meno stabile $ isomero di 1 H -indolo.
  2. 2 H -Isoindole è più reattivo verso i dienofili di 1 H -indole.

Mentre l'affermazione uno è abbastanza facile da dimostrare computazionalmente, è molto più difficile da spiegare o analizzare. Calcoli rapidi sul livello di teoria DF-M06L / def2-TZVPP forniscono la seguente energia di reazione ipotetica: $$ \ begin {align} \ ce {1 $ H $ -indole &-> 2 $ H $ -isoindole} & \ Delta_ \ mathrm {r} G ^ \ circ & = + 38.6 ~ \ pu {kJ mol ^ -1} \ end {align} $$

Sfortunatamente Kopecký et.al. non offre alcuna spiegazione, perché sono più o meno concentrati nello spiegare perché è "instabile", con cui molto probabilmente intendono altamente reattivo o non isolabile . Si preoccupano dei percorsi di reazione che portano via da questa specie e scoprono che 1 H -isoindolo gioca un ruolo importante (probabilmente il più importante) in questo.

Il [...] deficit di elettroni per la posizione 1 dell'isoindolenina [...] ci porta a concludere che ci porta a concludere che le specie reattive responsabili dell'instabilità di questa serie di composti probabilmente è l'isoindolenina [...].
(Notare che la numerazione è diversa dal nome IUPAC e la posizione indicata come 1 in realtà è 3.)

Penso che questa analisi sia perfetta per resistere ai moderni standard di metodologia computazionale. Il tautomero 1 H apre infatti una grande varietà di percorsi di decomposizione e reazione, ed è facilmente accessibile a temperatura ambiente (DF-M06L / def2-TZVPP): $$ \ begin {align} \ ce {2 $ H $ -isoindole &-> 1 $ H $ -isoindole} & \ Delta_ \ mathrm {r} G ^ \ circ & = + 3.4 ~ \ pu {kJ mol ^ -1} \ end {align} $$

La ragione di ciò è - e questo è il punto in cui Joule e Mills lo sbagliano completamente - la ritenzione (non la creazione) del sistema aromatico nella parte del benzene. Il comportamento chimico (reattività verso le cicloaddizioni) non è determinato dalla mancanza di un anello benzenico "completo". Ma questo è che stiamo scivolando nell'affermazione 2, che non siamo ancora del tutto pronti.
Analizziamo prima quest'ultima affermazione nello stesso libro (p.447), che è altrettanto sbagliata:

Isoindolo, benzo [ c ] tiofene e isobenzofurano sono molto meno stabili dei loro isomeri, indolo e benzo [ b ] tiofene e benzo [ b ] furano.

Sebbene non offrano alcuno sforzo apprezzabile per dimostrare questa affermazione, probabilmente sono corrette. Almeno i calcoli per il sistema $ \ ce {C8NH7} $ lo confermano. In questo caso usano anche la definizione corretta (o consigliata) di stabile.

Ciò è indubbiamente associato alla loro aromaticità inferiore, che può essere apprezzata qualitativamente notando che in questi [ c ] -sistemi, l'anello a sei membri non è un'unità benzenoide completa.

Anche in questo caso, non offrono alcuna prova se non un argomento ondulato basato su una singola struttura di Lewis. Se includiamo la risonanza nel mix, abbiamo un argomento almeno altrettanto ragionevole per smentirlo.

2H-isoindole resonance and 1H-tautomer

Se abbiamo un guardate gli orbitali molecolari dei composti, vedremo che c'è di più in questo di una semplice descrizione della risonanza. Ad esempio, ho estratto due orbitali molecolari caratteristici, ma il set completo può essere trovato qui. Sul lato sinistro (in alto) abbiamo 1 H -indole e sul lato destro (in basso) abbiamo 2 H -isoindole. A parte un leggero spostamento della densità elettronica dovuto all'allentamento della simmetria nell'indolo, gli orbitali sono più o meno gli stessi.

pi-orbital of 1H-indole pi-orbital of 2H-isoindole

Quando prendiamo l'isomero 1 H -isoinolo nella miscela, vediamo che il sistema aromatico dell'anello benzenico viene mantenuto completamente.

pi-orbital of 1H-isoindole

L'aromaticità non è ancora un concetto completamente compreso e di conseguenza non esiste un concetto rigoroso che possa essere applicato (vedere le definizioni di seguito). Probabilmente ci sarà un dibattito al riguardo per i prossimi decenni. (Si spera che la mia taglia sarà ripagata e possiamo scoprire di più in questa domanda.)
Di conseguenza non abbiamo davvero la possibilità di giudicare se 2 H -isoindolo ha un'aromaticità inferiore a 1 H -indolo. E secondo l'articolo di Kopecký, con i metodi disponibili in questo momento, questo non può essere supportato da risultati teorici.

Anche se speravo di trovare alcune prove sperimentali per l'esistenza di isoindole a causa del progresso generale negli ultimi cinquant'anni, non sono stato ancora in grado di trovare una singola fonte.

Salterò il resto della citazione perché i fatti dichiarati sono certamente accurati, solo il ragionamento con l'anello benzenico "incompleto" è falso.

Diamo un'occhiata all ' affermazione due per un po'.
La reattività del 2 H -isoindolo verso i dienofili si spiega molto facilmente osservando l'HOMO del composto; per confronto l'HOMO del butadiene a destra (in basso).

HOMO if isoindole HOMO of butadien

Il semplicissimo la logica è che l'HOMO ha la giusta simmetria per una reazione Diels-Alder, che inoltre conserva il carattere aromatico della frazione benzenica.
Ora uno sguardo all'HOMO (sinistra / in alto) di 1 H i> -indole ci dirà che l'unico attacco praticabile può essere effettuato sulle posizioni 4,7, lasciando una porzione aromatica molto più piccola, cioè pirrolo, dell'isoindolo. L'unico modo per una reazione di Diels-Alder a richiesta di elettroni inversi sarebbe anche nella frazione benzene, come mostra il LUMO (a destra / in basso).

homo of indole lumo of indole

Questo è il motivo per cui una molecola reagisce prontamente, mentre un'altra deve essere forzata (davvero, davvero forte) o reagisce come dienofilo tramite "il doppio legame nel sistema pirrolico".

reaction scheme

Dopo tutte queste informazioni la domanda rimane ancora, o meglio la domanda è diventata

" Perché isoindole è meno stabile di indole? "

Come ho detto prima, questo non è davvero facile da interpretare. In generale, l'eliminazione delle restrizioni di simmetria si traduce in una configurazione più stabile, poiché un minor numero di condizioni al contorno equivale a una maggiore flessibilità e questo di solito fornisce un'energia inferiore.
Un aspetto è certamente anche che la coppia solitaria dell'azoto sarà meglio delocalizzata nell'indolo come ci sono più atomi di carbonio in prossimità. Questo è effettivamente qualcosa di visibile negli orbitali molecolari.
A parte questo, nessuna delle due geometrie differisce molto dal benzene idealizzato ($ \ mathbf {d} (\ ce {CC}) = 138.7 ~ \ pu {pm} $) o dal pirrolo ($ \ mathbf {d} (\ ce {CN} ) = 136,7 ~ \ pu {pm} $, $ \ mathbf {d} (\ ce {C-C '}) = 137,1 ~ \ pu {pm} $, $ \ mathbf {d} (\ ce {C'- C '}) = 141,4 ~ \ pu {pm} $, immagine), quindi un'energia di distorsione significativa probabilmente non è un grande fattore che contribuisce.

indole geom isoindole geom

A parte questo, non lo so. Inoltre, non so spiegare perché gli altri isomeri $ \ ce {C8NH7} $ aromatici siano persino meno stabili dell'isoindolo. Ciò probabilmente richiederebbe calcoli e analisi più estesi. \ Begin {array} {lr} \ hline \ text {Isomer} & \ Delta E_ \ mathrm {el} / \ pu {kJ mol ^ -1} & \ Delta G / \ pu {kJ mol ^ -1} \\\ hline \ text {1 $ H $ -indole} & 0.0 & 0.0 \\\ text {2 $ H $ -isoindole} & 37.3 & 38.6 \\\ text {indolizine} & 52.0 & 50.6 \\\ text {1 $ H $ -cyclopenta [$ b $] piridina} & 83.4 & 82.4 \\\ text {2 $ H $ -cyclopenta [$ c $] piridina} & 79.7 & 79.1 \\\ hline \ end {array}


Secondo questa logica, mi aspetterei altri atomi di carbonio in questa situazione, $ \ ce {C_ {ar} - \ color {\ red} {C} = N} $, per essere anche molto deficiente di elettroni. Tuttavia, le basi aromatiche di Schiff sembrano piuttosto comuni, ad esempio il salen. Cosa mi manca?

È vero che gli atomi di carbonio in questione saranno molto carenti di elettroni e probabilmente saranno un buon punto di attacco per i nucleofili. Nel ligando di sale gli azoti sono probabilmente stabilizzati da legami idrogeno intramolecolari, e mentre nei complessi il fattore di entropia dovrebbe essere anch'esso molto stabile.

In un'altra nota, anche la parte isoindolo è molto, molto comune. Pensa solo a ligandi e complessi eme.

Un ultimo pensiero: l'acido carbonico si decompone rapidamente in acqua, tuttavia, raramente viene messo in dubbio che la molecola stessa sia stabile in determinate condizioni.


La mia definizione personale preferita per stabile : una certa disposizione di atomi che forma un minimo locale su un'ipersuperficie di energia potenziale e quindi potrebbe teoricamente sondare è stabile.


Definizioni utili tratte dal libro d'oro IUPAC

instabile
L'opposto di stabile, ovvero la specie chimica interessata ha un molare di Gibbs più alto energia che alcuni presumevano standard. Il termine non dovrebbe essere usato al posto di reattivo o transitorio, sebbene le specie più reattive o transitorie siano spesso anche più instabili. (Le specie chimiche molto instabili tendono a subire decomposizioni unimolecolari esotermiche. Variazioni nella struttura delle specie chimiche correlate di questo tipo generalmente influenzano l'energia degli stati di transizione per queste decomposizioni meno di quanto influenzino la stabilità delle specie chimiche in decomposizione. Una bassa stabilità può quindi parallelamente un tasso relativamente alto di decomposizione unimolecolare.)


stabile
Applicato alle specie chimiche, il termine esprime una termodinamica proprietà, che è misurata quantitativamente dalle energie di Gibbs standard molari relative. Una specie chimica A è più stabile del suo isomero B se $ \ Delta_ \ mathrm {r} G ^ \ circ > 0 $ per la reazione (reale o ipotetica) $$ \ ce {A -> B}, $$ sotto standard condizioni. Se per le due reazioni: \ begin {align} \ ce {P &-> X + Y} & (\ Delta_ \ mathrm {r} G_1 ^ \ circ) \\\ ce {Q &-> X + Z} & (\ Delta_ \ mathrm {r} G_1 ^ \ circ) \\\ end {align} $ \ Delta_ \ mathrm {r} G_1 ^ \ circ > \ Delta_ \ mathrm {r} G_2 ^ \ circ $, P è più stabile rispetto al prodotto Y rispetto a Q rispetto a Z. Sia nell'uso qualitativo che quantitativo il termine stable è quindi sempre utilizzato in riferimento a uno standard esplicitamente dichiarato o implicitamente assunto. Il termine non deve essere utilizzato come sinonimo di non reattivo o "meno reattivo" poiché ciò confonde termodinamica e cinetica. Una specie chimica relativamente più stabile può essere più reattiva di alcune specie di riferimento nei confronti di un dato partner di reazione.


aromatica

  • Nel senso tradizionale, "avere una chimica tipizzata dal benzene".
  • Un'entità molecolare coniugata ciclicamente con una stabilità (dovuta alla delocalizzazione) significativamente maggiore di quella di un'ipotetica struttura localizzata (es. Si dice che la struttura Kekulé possieda carattere aromatico. Se la struttura è di energia più alta (meno stabile) di una tale ipotetica struttura classica, l'entità molecolare è "antiaromatica". Il metodo più utilizzato per determinare l'aromaticità è l'osservazione della diatropicità nello spettro NMR 1 H.
    Vedi anche: regola di Hückel (4n + 2), aromaticità di Möbius
  • I termini aromatico e antiaromatico sono stati estesi per descrivere la stabilizzazione o destabilizzazione degli stati di transizione delle reazioni pericicliche La struttura di riferimento ipotetica è qui meno chiaramente definita e l'uso del termine si basa sull'applicazione della regola di Hückel (4n + 2) e su considerazione della topologia della sovrapposizione orbitale nello stato di transizione. Le reazioni delle molecole nello stato fondamentale che coinvolgono stati di transizione antiaromatici procedono, se non del tutto, molto meno facilmente di quelle che coinvolgono stati di transizione aromatici.

  • aromaticità
    Il concetto di struttura spaziale ed elettronica dei sistemi molecolari ciclici che mostrano gli effetti della delocalizzazione ciclica degli elettroni che forniscono la loro maggiore stabilità termodinamica (rispetto agli analoghi strutturali aciclici) e la tendenza a mantenere il tipo strutturale nel corso delle trasformazioni chimiche. Una valutazione quantitativa del grado di aromaticità è data dal valore dell'energia di risonanza. Può anche essere valutato dalle energie di reazioni isodesmiche e omodesmotiche rilevanti. Insieme ai criteri energetici di aromaticità, importanti e complementari sono anche un criterio strutturale (minore è l'alternanza di lunghezze di legame negli anelli, maggiore è l'aromaticità della molecola) e un criterio magnetico (esistenza della corrente diamagnetica indotta in un molecola ciclica coniugata da un campo magnetico esterno e manifestata da un'esaltazione e anisotropia della suscettibilità magnetica). Sebbene originariamente introdotto per la caratterizzazione delle proprietà peculiari degli idrocarburi coniugati ciclici e dei loro ioni, il concetto di aromaticità è stato esteso ai loro omoderivati ​​(vedi omoaromaticità), composti eterociclici coniugati (eteroaromaticità), composti ciclici saturi (σ-aromaticità) nonché a composti organici e organometallici tridimensionali (aromaticità tridimensionale). Una caratteristica comune della struttura elettronica inerente a tutte le molecole aromatiche è la natura vicina dei loro gusci di elettroni di valenza, cioè la doppia occupazione di elettroni di tutte le MO leganti con tutte le MO non leganti e delocalizzate non riempite. La nozione di aromaticità è applicata anche agli stati di transizione.

    Santo cielo, Mart, non riuscirai mai a completare il tuo lavoro di ricerca se continui a mettere insieme risposte così enormi!
    Grazie mille, è davvero utile! La distinzione tra instabilità e reattività è qualcosa su cui sono stato inconsapevolmente confuso per un po '. Dici che "il tautomero 1H apre davvero una grande varietà di percorsi di decomposizione e reazione" - sai cosa sono? E non sono convinto che heme sia un esempio di isoindole. La ftalocianina, ad esempio, è costituita da diiminoisoindolina, che non ha una struttura di risonanza che è un isoindolo sostituito, quindi sembra che qui stia succedendo qualcosa di molto diverso.
    @JoshuaMeyers heme è stato un guasto, non sono sicuro di cosa stesse succedendo nella mia testa. Forse a molte strutture dopo una lunga risposta. Sono già nel weekend, ma cerco di approfondire le altre strutture la prossima settimana. Riguardo ai percorsi, cercherò di arrivare anche a quello. Una volta che il sistema aromatico è distrutto, puoi praticamente fare la chimica imminica. Il carbonio carente di elettroni è un buon punto di accesso per i nucleofili, potrebbe essercene di più. Vedremo. Potremmo parlare ancora in una chat room. È un argomento interessante che richiede ulteriori ricerche ...
    @Martin- マ ー チ ン Certo, potremmo chattare prima o poi. Sembra che tu non sia l'unico a sbagliare sull'eme. Stranamente, anche Joule e Mills sembrano elencare la ftalocianina come derivato dell'isoindolo. Wikipedia contiene in modo fuorviante eme nella pagina isoindole ma li elenca come derivati ​​isoindole-1,3-dione.
    Fantastico, un'altra risposta che posso ottenere presto = D
    @Martin- マ ー チ ン C'è un modo per capire perché queste molecole hanno gli orbitali molecolari che hanno, e non solo prendere il programma che le ha generate come una scatola nera?
    @Joshua Raccomando l'apprendimento della teoria degli orbitali molecolari e della chimica quantistica di base. È più o meno la comprensione di cui hai bisogno come il programma "genera" le soluzioni a problemi matematici piuttosto complessi. Una volta che hai una comprensione più profonda di ciò, il programma non è più una scatola nera. Fondamentalmente diventa un calcolatore molto avanzato.
    @Martin- マ ー チ ン Quale libro consiglieresti?
    Joshua Meyers
    2016-12-17 15:23:59 UTC
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    Forse quella carta è sbagliata e invece l'isoindolo è instabile perché non ha un anello benzenico completo. Questa citazione da Chimica eterociclica, di Joule e Mills è pertinente (p. 372):

    from Heterocyclic Chemistry, by Joule and Mills, p. 372

    Testo immagine: Il comportamento chimico di isoindolo, benzo [c] furano e benzo [c] tiofene è dominato dalla loro mancanza di un anello benzenico "completo": questi tre eterocicli subiscono processi di cicloaddizione nelle posizioni 1 e 3 con grande facilità, perché i prodotti ora hanno un anello benzenico regolare. Spesso non si tenta di isolare esempi di questi eterocicli, ma vengono semplicemente generati in presenza del dienofilo con cui si desidera che reagiscano. Come risultato di questa forte tendenza, pochi dei processi elettrofili e nucleofili classici sono stati molto studiati.

    Qualcuno può dirmi se questo è corretto

    Modifica:? Più tardi (p.447) il libro afferma esplicitamente che questo è il motivo per cui isoindolo è instabile:

    Page 447

    testo Immagine: isoindolo 1 sup>, benzo [c] tiofene 2 sup> e l'isobenzofurano 3 sono molto meno stabili dei loro isomeri, indolo e benzo [b] tiofene e benzo [b] furano. Ciò è indubbiamente associato alla loro minore aromaticità, che può essere apprezzata qualitativamente notando che in questi [c] -sistemi l'anello a sei membri non è un'unità benzenoide completa. Dei tre eterocicli non sostituiti, benzo [c] tiofene è il più stabile - sopravvive come un solido per alcuni giorni a -30 ° C - ma la maggior parte chimica è stata effettuata con derivati ​​sostituiti. L'instabilità si manifesta in una forte tendenza ad aggiungere reagenti in modo da generare prodotti che hanno un anello benzenico completo, in particolare questi eterocicli sono suscettibili alla cicloaddizione dei dienofili. In questo contesto, quindi, non sorprende che per isoindolo, per il quale un tautomero alternativo (1H-isoindolo, talvolta chiamato 'isoindolenina') è possibile, che ha un'unità benzenoide completa, una percentuale apprezzabile di tale alternativa esiste in equilibrio. 4 In effetti, alcuni isoindoli esistono in gran parte come il tautomero con un doppio C – N legame - 1,3,4,7-tetrametilisoindolo è un esempio 5 - ma l'1-fenilisoindolo favorisce il 2H-tautomero nella misura del 91%. 6 6 Sostituenti su l'anello benzenoide può anche influenzare sia la stabilità dell'isoindolo che la posizione di equilibrio tautomerico, ad esempio il 4,5,6,7-tetrabromoisoindolo è un solido cristallino stabile che esiste interamente come 2H-tautomero; 7 sup> un sostituente pivaloile in C-5, sebbene remoto dall'anello eterociclico sensibile, può anche stabilizzare un isoindolo. 8 La posizione di tali equilibri tautomerici può essere alterata cambiando solvente - i solventi come il dimetilsolfossido tendono per favorire il tautomero N-idrogeno, dove i solventi protici come gli alcoli favoriscono l'imi ne tautomer.

    Questa argomentazione è viziata, se non completamente sbagliata. L'idea che uno di questi composti esista in un equilibrio tautomerico con un legame C = N è ridicola; questo sta cercando di interpretare le strutture di risonanza come strutture reali, il che è ovviamente sbagliato. In ognuno di questi casi il sistema aromatico (10 pi e) è delocalizzato come nel rispettivo diastereomero. Semplicemente per ragioni di simmetria l'indolo non può agire come un dien, perché ciò annullerebbe completamente l'aromaticità mentre nell'isoindolo una parte di esso può essere trattenuta.
    @Martin- マ ー チ ン L'idea di un equilibrio tautomerico non è certo "ridicola": vedi [Z. Naturforschg. ** 1965 **, * 20b *, 75.] (http://dx.doi.org/10.1515/znb-1965-0116)
    @Jan oh, va bene, ho letto male che è coinvolto uno spostamento del protone. Il resto dell'argomento è ancora traballante nella migliore delle ipotesi; no, sono sicuro che sia sbagliato. In entrambi i composti l'anello benzenico è già completo. Ma non voglio approfondire questo aspetto, soprattutto non nei commenti. Dubito che la mia analisi sarebbe popolare, perché non sarebbe semplice.
    @Martin Sono curioso della tua analisi, condividila come risposta se hai tempo.
    @Martin Penso che tu intendessi "isomero" invece di "diastereomer".
    @Martin Perché non è possibile che ci siano due tautomeri, uno dei quali ha un sistema aromatico 6pi e l'altro ha un sistema aromatico 10pi? È possibile creare composti bloccati nelle configurazioni 10pi o 6pi + 4pi: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ed063p306


    Questa domanda e risposta è stata tradotta automaticamente dalla lingua inglese. Il contenuto originale è disponibile su stackexchange, che ringraziamo per la licenza cc by-sa 3.0 con cui è distribuito.
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