Domanda:
Synthesis Golf VII: (+) - Clopidogrel
NotEvans.
2017-11-19 23:19:41 UTC
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methyl (2S)-(2-chlorophenyl)(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate

(+) - Clopidogrel (venduto come Plavix) è un comune farmaco utilizzato per combattere il rischio di malattie cardiache. L'Organizzazione Mondiale della Sanità inserisce Plavix nel suo elenco di "farmaci essenziali" per la sua ampia efficacia, bassa tossicità e basso costo (meno di 1 dollaro USA / mese nei paesi in via di sviluppo).

Molte rotte industriali si basano sul racemico sintesi e risoluzione, tuttavia sono state riportate sintesi di un singolo isomero.

La molecola costituisce un bersaglio interessante in quanto richiede la sintesi di un insolito nucleo eterociclico, nonché l'impegnativo stereocentro che è incline alla racemizzazione.

Alcune regole di base:

  • la sintesi deve includere la formazione dell'eterocilo (l'intera cosa, entrambi gli anelli) e un modo per impostare lo stereocentro
  • puoi iniziare da qualsiasi cosa ti piaccia (soggetta alla condizione di cui sopra), ma deve essere disponibile nel catalogo Sigma Aldrich
Scusa, questo è (di nuovo) in ritardo.
Una risposta :( - indovina la fine dell'anno rende le persone impegnate ...
@NotEvans.quando è la prossima sfida
Una risposta:
Zhe
2017-11-26 05:09:44 UTC
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Questa è stata una sintesi complicata. C'erano diversi problemi. Uno è che l'aril glicina è probabilmente facile da epimerizzare, sebbene la sostituzione orto possa aiutare a prevenirlo. Un altro problema importante è che il tiofene si riduce e non è compatibile con alcuna condizione ossidativa e probabilmente non è compatibile con gli elettrofili.

La parte dell'amminoacido può essere sintetizzata in diversi modi per impostare il centro stereogenico. Uno è l'apertura dell'anello epossidico, ma qui ho optato per una reazione Strecker asimmetrica.

L'anello a sei membri è stato creato tramite una cicloaddizione [4 + 2]. Questa è probabilmente la parte più superficiale della sintesi.

La frazione tiofenica è stata creata utilizzando la reazione di Paal-Knorr con il reagente di Lawesson ( B ).

Percorso dettagliato :

  1. formazione di immina
  2. Strecker asimmetrico con 5% di PHTA (alcossido di titanio parzialmente idrolizzato) e 5% di legante ( L ). 1 eq tBuOH, tol. ( Org. Lett. , 2010 , 12 , 264.) Inoltre, possibile con ligando di tipo Hoveyda: ( JACS , 2000 , 122 , 2657.) Questo substrato esatto è riportato con una buona ee.
  3. Idrolisi con HCl. Itinerario simile riportato in ( JACS , 1999 , 121 , 4284.) Anche se lì, gli autori Boc-protect alla fine. Tenteremo di intrappolare in un modo diverso ...
  4. formalina, toluene, pTsOH. riflusso. L'immina del prodotto è A”.
  5. LDA; TMSCl su metilvinilchetone per produrre diene ricco di elettroni.
  6. Si spera che un po 'di calore induca questa [4 + 2] cicloaddizione con A a verificarsi.
    7. Tsuji-Trost. Le condizioni sono $ \ ce {Pd_ {3} (dba) _ {2}} $, DPPE, allil metil carbonato, THF. ( Chem Lett. , 1983 , 1325.) Porteremo avanti entrambi i diastereomeri.
  7. $ \ ce {O3} $; DMS.
  8. Reagente di Lawesson ( B ).

route1 route2

bello @Zhe Stavo pensando all'idrogenazione asimmetrica dell'immina, ma lo Strecker Rxn uccide due piccioni con una fava
@gannex Anche io stavo pensando originariamente, ma non ho un buon accesso alle ricerche illuminate ed ero preoccupato per la selettività sullo ione iminium ...
Stavo pensando la stessa cosa. Stavo facendo delle ricerche ma poi sono andato a dormire. Sembra che sia stato un errore :-P
Concettualmente una bella idea. Sono preoccupato per la formazione di immina A in condizioni acquose acide (40% di formalina). Come lo isolate? Potresti considerare di usare formaldeide gassosa in presenza di ammina e diene. Ho intrattenuto il pensiero di un isonitrile (dalla formammide) come dienofilo. Impossibile trovare un precedente. Se possibile, avresti un anello con un doppio legame extra. Dopo l'allilazione e l'ozonolisi dell'ammina protonata (per proteggerla), il doppio può essere rimosso mediante idrogenazione.
@user55119 Interessante. Ho anche considerato l'utilizzo di una soluzione di formaldeide. Probabilmente più facile. Il mio primo tentativo con il [4 + 2] ha utilizzato il diene di Danishefsky, ma ho avuto problemi a manipolare i doppi legami dopo la cicloaddizione. Usare un isonitrile è interessante, ma dovremmo stare attenti all'epimerizzazione dello stereocentro.
Sono nuovo qui. Possiamo usare "Risposta" per comunicare idee senza fornire una sintesi totale?
@user55119 Probabilmente non dovresti farlo tramite una risposta. Suggerisco di aggiungere un commento alla domanda per questo.


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Questa domanda e risposta è stata tradotta automaticamente dalla lingua inglese. Il contenuto originale è disponibile su stackexchange, che ringraziamo per la licenza cc by-sa 3.0 con cui è distribuito.
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