Domanda:
Synthesis Golf I: Sodio Fluvastatina
NotEvans.
2017-05-20 20:52:45 UTC
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Esiste una FAQ completa su meta.chem.SE che spiega la premessa del golf di sintesi, il motivo per cui lo stiamo facendo e le regole di base. Si prega di leggere questo prima di pubblicare una risposta.

L'obiettivo di questo primo round di golf di sintesi è la fluvastatina di sodio, una statina artificiale usata per trattare l'ipercolesterolemia e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari . È necessario fornire un percorso sintetico alla molecola bersaglio.

Sodium Fluvastatin - Synthesis Golf I

Inoltre, per restringere l'ambito di questa domanda:

  • la sintesi deve includere un modo di fare l'indolo (cioè non acquistare il nucleo dell'indolo e realizzare più reazioni di funzionalizzazione).
  • tutti i centri stereo devono essere impostati. Solo la stereochimica relativa va bene (la relazione 1,3- syn tra gli idrossili), ma se riesci a pensare a un modo per impostarli con una configurazione assoluta, allora fantastico.
Questa è un'idea chiara: si spera che sul sito ci siano abbastanza esperti in sintesi organica per fornire una solida serie di risposte.
(potrebbe / potrebbe non essere utile a nessuno ma questo non mi costa molto) ** SORRIDE per la molecola bersaglio ** `O = C (C [[email protected]] (C [[email protected]] (/ C = C / C (N1C ( C) C) = C (C2 = CC = CC = C21) C3 = CC = C (F) C = C3) O) O) O` e ** InChI ** `InChI = 1S / C24H26FNO4 / c1-15 ( 2) 26-21-6-4-3-5-20 (21) 24 (16-7-9-17 (25) 10-8-16) 22 (26) 12-11-18 (27) 13- 19 (28) 14-23 (29) 30 / h3-12,15,18-19,27-28H, 13-14H2,1-2H3, (H, 29,30) / b12-11 + / t18-, 19- / m0 / s1`
È così interessante! Non possiamo adottare pienamente questa idea e creare un nuovo scambio di stack come il codice golf?
@KartikeyaBadola avresti bisogno di avere un interesse sufficiente, se questi diventassero popolari allora potrebbe essere una considerazione. Vedi: http://area51.stackexchange.com/faq
Non capisco questa domanda. L'idea è di trovare un percorso con meno passaggi rispetto a percorsi precedentemente pubblicati? O le persone dovrebbero rispondere senza consultare i lavori precedenti?
@DavePhD era inteso come un tipo di cose fuori dagli schemi, altrimenti le persone non risponderanno comunque perché richiede troppo tempo / impegno, ma SciFinder ecc. È un gioco leale (cioè non è necessariamente inteso per essere fatto alla cieca) . L'idea era in realtà solo la sintesi più breve / più efficiente da parte degli utenti qui (cioè non paragonabile a un percorso di processo che ha senza dubbio avuto molti round di ottimizzazione).
Quali sono i criteri precisi per "percorso più breve"? Il numero di passaggi nominali nel meccanismo? Il numero di passaggi sperimentali coinvolti?
Siamo tornati a discutere su cosa sia un passo? (@hBy2Py: potrebbe interessarti http://openflask.blogspot.co.uk/2016/12/11-step-synthesis-of-thapsigargin.html)
Forse mettere un limite al costo per chilo o al costo per mole adeguato per eliminare alcuni intermedi avanzati che sono prontamente disponibili? Cioè Per renderlo più realistico dal punto di vista commerciale?
@orthocresol Beh, *** non ho mai discusso su cosa sia un passo, quindi questa festa in particolare è del tutto nuova per me. :-P
Questa è una buona idea. Anche questa domanda https://chemistry.stackexchange.com/questions/75283/how-to-convert-carboxylic-acid-into-an-alkene potrebbe essere una potenziale sintesi golfistica.
@PrittBalagopal - c'è sicuramente un po 'di raffinamento da fare per rendere il problema abbastanza facile da ricevere una risposta e abbastanza difficile da essere interessante. La domanda collegata forse rasenta il noioso, una ricerca in SciFinder rivelerebbe immediatamente ogni modo pubblicato di fare quella trasformazione, non c'è davvero molto spazio per la creatività. Tuttavia, ti incoraggio a provare il problema attuale!
@NotBaran Volevo, purtroppo non so come creare un anello Indole.
@PrittBalagopal https: // en.wikipedia.org / wiki / Indole # Synthetic_routes Wikipedia ha articoli sui più comuni se sei interessato :)
@NotBaran Hmm, sembra buono. Darò una possibilità dopo aver fatto alcuni allenamenti di scarto.
Consiglio una creazione di tag # synthesis-golf.
@zhe. Avevo intenzione di postare in meta per chiedere prima alle persone pensieri / opinioni. Penso che sia stato interessante e in qualche modo di successo, ma se doveva diventare una cosa forse deve essere fatto in modo organizzato
Questa è una grande idea. Sono triste di essermi perso questo. Quando verrà pubblicato il prossimo problema?
@Marko ... il prossimo lunedì, e poi uno al mese secondo https://chemistry.meta.stackexchange.com/questions/3779/synthesis-golf-faq/3789#3789
Non mi piace la frequenza. Un problema per due settimane sarebbe molto meglio.
@Marko, ci deve essere un equilibrio. Se le sfide ottengono un numero ragionevole di risposte in due settimane, forse può accadere più frequentemente. Penso che la preoccupazione sia che è troppo frequente e rimangono senza risposta ...
Sono certo che non rimarrebbero senza risposta. Dopo tutto, questa domanda ha avuto un'accoglienza eccellente.
Sei risposte:
#1
+21
orthocresol
2017-05-24 01:14:22 UTC
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Modifica: il conteggio dei passi è 15, la sequenza lineare più lunga di 9 passaggi

Solo per (si spera) far rotolare la palla, ecco qualcosa che ho annotato. Sono sicuro che le persone qui avranno risposte migliori. E non ho fatto molte ricerche letterarie per vedere se i passaggi sono plausibili, quindi potrebbero esserci difetti fatali ... ma si spera di no; per quanto ne so / posso dire, tutto qui è relativamente ragionevole.

Prima la retrosintesi. Ho scelto una reazione di Horner – Wadsworth – Emmons per creare il doppio legame ( E ) e qualcosa di simile alla sintesi Reissert per l'indolo . Non è esattamente lo stesso perché non ho acilato il carbonio benzilico, ma la disconnessione iniziale è simile. Questo porta agli elementi costitutivi chiave:

Retrosynthesis 1

Ho scelto C (sp 2 ) -C ( sp 3 ) in 2 per disconnettersi. Uno può essere realizzato da S N Ar con il sorprendente substrato S N Ar 1-fluoro-2-nitrobenzene ( 5 ), e l'altro di Pd cross-coupling (immagino che probabilmente esistano modi più economici). Non ho mai visto reazioni S N Ar con enolati come nucleofili, ma immagino che se non funziona, le condizioni di tipo S RN 1 dovrebbero comunque farlo passaggio possibile:

Retrosynthesis 2

Per quanto riguarda 3 , ho pensato che potesse essere realizzato da un intermedio simmetrico:

Retrosynthesis 3


Sintesi diretta

Sintesi di 3 , a partire dal ciclopentadiene:

Forward synthesis 1

(i) $ \ ce {BH3.THF} $, quindi $ \ ce {H2O2, NaOH} $ ; (ii) TBSCl, imidazolo; (iii) $ \ ce {O3} $, quindi $ \ ce {H2O2} $; (iv) $ \ ce {TMSCHN2} $; (v) desimmetrizzazione enzimatica (non ho cercato specificamente quale, ma penso che dovrebbe essere possibile); (vi) 7 , NaH

Successivamente, la sintesi di 2 , a partire dal metilgliossale:

Forward synthesis 2

(vii) glicole etilenico, TsOH; (viii) Pd cat., ligand, $ \ ce {NaO ^ {t} Bu} $, 6 ; (ix) NaH, 5”

Formazione dell'indolo:

Forward synthesis 3

(x) Zn, AcOH; (xi) $ \ ce {NaH, ^ {i} PrI} $; (xii) aq. HCl

e infine l'HWE, la deprotezione TBS e l'ultimo passaggio redox, una riduzione diastereoselettiva del boro. Non ero del tutto sicuro se avrebbe funzionato su un chetone α, β-insaturo, ma Comp Org Synth II, sezione 8.01 ha diversi esempi di utilizzo su chetoni α, β-insaturi.

Forward synthesis 4

(xiii) LiHMDS, 3 ; (xiv) $ \ ce {TBAF, H2O} $; (xv) $ \ ce {Et2B (OMe), NaBH4} $

La conversione dal ciclopentadiene all'altro composto funzionerebbe? Penso che il ciclopentadiene sia abbastanza reattivo e subisca una reazione Diels-Alder con se stesso.
Si acquista l'addotto Diels-Alder (http://www.sigmaaldrich.com/catalog/substance/dicyclopentadiene132207773611?lang=en®ion=GB), quindi lo riscalda per ottenere il monomero (ad es. Http: //www.orgsyn. org / demo.aspx? prep = CV4P0238); puoi usare il monomero in ulteriori reazioni. L'articolo di Wikipedia contiene maggiori informazioni.
Sono un po 'preoccupato per la tua sintesi del composto ** 4 **. Il metilgliossale, essendo piuttosto instabile nella sua forma pura, è tipicamente venduto come una soluzione al 40% in acqua, il che renderebbe piuttosto difficile la formazione di acetale (e la contemporanea rimozione dell'acqua). Inoltre, la formazione dell'acetale con TosOH e glicole etilenico probabilmente non procederà in modo regolare, formando probabilmente il diacetale e un po 'di materiale polimerico. Il metilgliossale 1,1-dimetil acetale è disponibile in commercio da Sigma-Aldrich ed evita questo problema (risparmiando un passaggio).
@JSK grazie! È molto più trattabile. Non ho ancora fatto molte cose in laboratorio, quindi anche la mia conoscenza pratica sarà piuttosto limitata. Sulla carta suppongo che sarebbe possibile proteggere selettivamente l'aldeide sul chetone, ma mi rendo conto che in pratica sarà una questione completamente diversa.
@orthocresol nessun problema! Mi è piaciuto il tuo uso dell'idroborazione sul ciclopentadiene; Non ero sicuro della regioselettività sui dieni ciclici, ma sembra essere abbastanza regioselettiva a rese modeste. Sembra che la maggior parte delle sintesi di ciclopent-3-en-1-olo usi l'epossidazione del ciclopentadiene, seguita dalla riduzione di litio alluminio idruro, o usi una reazione di metatesi su epta-1,6-dien-4-olo, ma il tuo metodo funziona piacevolmente come un singolo passaggio (secondo me, ma almeno un singolo piatto) reazione da un semplice materiale di partenza.
#2
+15
JSK
2017-05-28 01:19:47 UTC
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Strategy

Il core indolo può essere realizzato con uno dei numerosi metodi; avendo avuto lezioni tenute dal Dr. Richard Larock, la mia prima inclinazione era quella di usare la sintesi dell'indolo Larock. La sintesi dell'indolo Larock utilizza 2-iodoaniline N -alchilate / acilate / tosilate e un alchino di-sostituito per produrre indoli 1,2,3-trisostituiti in un unico passaggio. Tuttavia, è necessario prestare attenzione per garantire un'adeguata regioselettività del prodotto. L'uso di un fenilacetilene sostituito da TMS produce un 2-trimetilsilil-3-fenilindolo (Larock, JOC, 1998 , 63 (22), 7652).

La principale complessità della molecola si trova nella catena laterale, contenente un sin-1,3-diolo con funzionalità alchenica e carbossilata; l'installazione di un alcol chirale $ \ beta $ su un chetone consentirebbe la formazione diastereoselettiva del diolo.

Sintesi

La catena laterale può essere realizzata in pochi passaggi da quelli economici e commerciali disponibile 2,2,6-trimetil-4H-1,3-diossina-4-one ( 1 ), che viene prima deprotonato e fatto reagire con TMSCl per produrre il composto 2 . Una reazione di tipo aldolico Mukaiyama, mediata da un composto di titanio (IV), ad es. tetracloruro di titanio o Ti (OiPr) $ _ 3 $ Cl, tra 2 e acroleina produce l'alcol racemico 3”.

Riflusso 3 in metanolo e toluene con pTSA catalitico rimuove il gruppo protettivo simile all'acetale per formare il metil $ \ beta $-chetoestere 4 . La riduzione Narasaka – Prasad su 4 utilizza il reagente al boro dietilmetossiborano (disponibile presso Sigma-Aldrich) come reagente chelante per consentire la riduzione diastereoselettiva con boroidruro di sodio all'alchenildiolo 5 ( viene mostrata la stereochimica relativa).

Va ​​notato che la reazione aldolica per produrre 3 può anche essere eseguita enantioselettivamente, come in Singer e Carreira, JACS 1995 , 117 , 12360, per dare l'alcool enantiomerico desiderato; il composto 4 mantiene questa stereochimica e il diolo 5 sarebbe quindi il singolo diastereomero mostrato. In alternativa, a questo punto potrebbe essere eseguita la risoluzione chirale, oppure il composto racemico potrebbe essere usato per produrre Fluvastatina racemica.

enter image description here

Come il Larock la sintesi dell'indolo consente l'uso di una 2-iodoanilina e di un derivato trimetilsilil fenilacetilene, il nucleo principale viene sintetizzato utilizzando questa reazione. Un accoppiamento Sonogashira catalizzato da palladio e rame tra 1-bromo-4-fluorobenzene ( 6 ) ed etiniltrimetilsilano dà il 4-fluorofenilacetilene sostituito con TMS 7 . Nel frattempo, N -isopropil-2-iodoanilina ( 9 ) viene sintetizzata dalla 2-iodoanilina ( 8 , da Sigma-Aldrich) e acetone tramite formazione dell'immina in acido acetico, seguita dalla riduzione in situ con triacetossiboroidruro di sodio.

La sintesi dell'indolo di Larock catalizzata da palladio viene quindi utilizzata per produrre indolo 10 da alchino 7 e anilina 9 . L'indolo sostituito con 2-TMS è in grado di subire una reazione di Heck (vedere Larock, JOC, 1998 , 63 (22), 7652) con alchenildiolo 5 per formare 11 , l'estere metilico di Fluvastatina. L'idrolisi dell'estere con idrossido di sodio in acqua dà il carbossilato di sodio, Fluvastatina, 12 , in nove fasi.

#3
+11
NotEvans.
2017-05-25 04:31:12 UTC
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Pensavo che, vista la sfida, fosse giusto che avessi "perso" un po 'di tempo a pensarci io stesso. Si spera che il seguente percorso sia plausibile, anche se non pensato al 100%. I commenti sono stati ben accetti e, si spera, forniscano un po 'di concorrenza al grande tentativo di Ortho.


Strategia e retrosintesi

La sintesi qui proposta disconnette la fluvastatina in due componenti principali: un nucleo di indolo e una catena laterale contenente gli stereocentri.

Si propone che l'unione dei frammenti avvenga tramite metatesi incrociata selettiva (principalmente perché @Orthocresol ha utilizzato un HWE e Ho pensato che una certa varietà sarebbe stata piacevole [anche se seriamente, la metatesi incrociata è ottima per non dover usare precursori pre-funzionalizzati]).

Si propone di riunire lo stesso indolo core utilizzando una variante moderna di un Sintesi di bischler indolo mediante ciclizzazione di un precursore lineare in condizioni LA, evitando i potenziali problemi di regioselettività di molte sintesi di indolo che coinvolgono condensazioni carboniliche.

Per la catena laterale, un vinylogous La reazione aldolica di Mukaiyama dovrebbe fornire la stereochimica richiesta, utilizzando un catalizzatore di rame-bisossazolina per controllare la selettività facciale assoluta.


Sintesi del nucleo dell'indolo

A partire dal fluorobenzene disponibile in commercio 1 (Aldrich: 500G / 16.30GBP) si potrebbe eseguire un'acilazione di Friedel Crafts usando il glicole etilenico (Aldrich: 1000mL / 52.60GBP) cloruro acilico derivato in presenza di un catalizzatore acido di Lewis per ottenere l'anello acilato 2 . La regioselettività del Friedel-Crafts è ben preceduta dagli effetti di direzione del fluoro, con la 4 posizioni sia attivata elettronicamente che stericamente più accessibile. A causa della disponibilità dei materiali di partenza, la scarsa regioselettività in questa fase non è cruciale e gli isomeri potrebbero essere separati.

La successiva scissione del PMB in condizioni ossidative fornisce l'alcool libero 3 che può subire una iodurazione di tipo Appel (potrebbe anche fare un Finkelstein tramite la formazione del tosilato) , spostamento e amminazione riduttiva con acetone per fornire il precursore dell'indolo 6”.

Dopo il trattamento con un catalizzatore acido di Lewis e calore, 6 dovrebbe subire (quello che penso di poter chiamare) una sintesi dell'indolo Bischler per fornire il nucleo indolico della fluvastatina 7 , tramite questo metodo non sorgono problemi di regioselettività, poiché i due partner che reagiscono sono legati insieme, privilegiando solo l'anello a 5 membri.

In mancanza delle più miti condizioni acide di Lewis, l'acido polifosforico (PPA) è comune e data la mancanza di delicata funzionalità nella molecola, questo non dovrebbe porre alcun problema. Indole core synthesis of Fluvastatin Sodium


Completamento della sintesi

Con l'indolo core 7 in mano, la funzionalità deve essere installato a 2 posizioni. Le condizioni di Vilsmeyer-Haack standard consentono l'aldeide 8 che può essere sottoposta a olefinazione di tebbe (o simile) per fornire un'olefina terminale 9 capace di subire (E) metatesi crociate selettive con catena laterale 18 (sintesi descritta di seguito). La saponificazione con estere finale utilizzando NaOH fornisce il sale sodico della Fluvastatina 11”.

enter image description here

Sintesi stereoselettiva del lato catena


Il passaggio cruciale di questa sintesi è l'impostazione del 1,3- sin diolo con stereochimica assoluta e relativa completa.

È stato dimostrato che il diene di Chan 12 subisce una reazione aldolica di Mukaiyama enantio e diastereo-selettiva per fornire l'1,3- syn diolo 13 utilizzando un catalizzatore di rame-bisossazolina. La protezione del diolo come acetonide, debenzilazione riduttiva, ossidazione DMP e olefinazione Tebbe fornisce quindi l'olefina terminale 18 richiesta per la metatesi incrociata pianificata.

enter image description here


Conclusione

Sulla base della sintesi proposta, Fluvastatina Sodio 11 sarebbe sintetizzato in 19 passaggi complessivi, con 13 passaggi nella sequenza lineare più lunga.

Perché non l'acilazione del fluorobenzene con cloroacetil cloruro?
Non ero sicuro di quale cloribe sarebbe stato derubato per primo dall'acido di Lewis - sono sicuro che ci sia la precedenza, avrei solo rischiato
Org. Syn. Coll. Vol 3, 191 4-F-fenacil cloruro è disponibile in commercio
Devo ammettere che ho dimenticato l'esistenza della formilazione di Vilsmeier. Per quanto riguarda il Mukaiyama, questo produce il diolo in un solo passaggio? Tutto quello che riesco a trovare è il rapporto di Evans in merito, dove ha usato $ \ ce {Me4NBH (OAc) 3} $ per ridurre il beta-idrossichetone all'antiolo: [* JACS * ** 1996, ** * 118, * 5814] (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja960712i) P / S Hai usato ChemDraw per questo?
@orthocresol. Il Vilsmeyer è un vecchio ma ha i suoi usi. Penso di aver letto male un passaggio per l'aldol (correggerò a breve) - probabilmente dopo avrà solo bisogno di un Narasaka. È ChemDraw, le impostazioni sono state appena cambiate in modo significativo (linee più spesse, lunghezze di legame più corte)
Ah, ok, sono solo curioso di sapere di che carattere si tratta?
Frutiger (Frutiger Neue per la precisione IIRC).
Quindi la conversione da 1 a 4 è un passo a seconda di quanto purista si vuole essere rispetto al fenacil bromuro
Come compromesso per essere un purista sintetico e acquistare il fenacil bromuro, potresti anche iniziare con 4'-fluoroacetofenone ed eseguire una bromurazione al composto 4 come da Org. Synth. 1939, 19, 24.
#4
+8
DavePhD
2017-05-30 16:40:25 UTC
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Riferimento alla fase 2: Sintesi della fluvastatina marcata con carbonio-14, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals volume 41, pagine 1-7.

Passaggio 0 (il prodotto è disponibile in commercio):

Fluorobenzene + Bromoacetylchloride $ \ ce {->} $ 2-Bromo-4′-fluoroacetophenone

(cloruro di alluminio, 75 ° C)

Passaggio 1:

2-bromo-4′-fluoroacetofenone + N-Isopropilanilina $ \ ce {->} $ 1- (4-fluorofenil) -2 - [(1-metiletil) fenilammino] -etanone $ \ ce {->} $ 3- (4-Fluorofenil) -1-isopropil-1H-indolo

(intermedio creato in atmosfera di azoto, solvente etanolo, 78 ° C, 1 ora. L'intermedio ha quindi reagito con cloruro di zinco, solvente etanolo).

Passaggio 2:
3- (4-fluorofenil) -1-isopropil-1H-indolo + N-metil-N-fenil-3-ammino acroleina $ \ ce {->} $ 3- [3- (4-Fluorofenil) -1-isopropil-1H-indol-2-il] -propenale

(atmosfera di azoto, ossicloruro di fosforo, solvente acetonitrile)

Quindi vedere Sintesi facile e altamente enantioselettiva di (+) - e (-) - Fluvastatina e loro analoghi Journal of Organic Chemistry , volume 75, pagine 7514–7518.

Passaggio 3:

3- [3- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-indol-2-il] -propenale + dichetene $ \ ce {->} $ 3- [3- (4-Fluorofenil) -1- (1-metiletil) -1H-indol-2-il] -5-idrossi-3- estere dell'acido oxo- (6E) -eptenoico-1-isopropilico

(in presenza di Ti (Oi-Pr) 4 e base di Schiff chirale, -40 ° C, metilene cloruro)

Passaggio 4: riduzione del chetone con $ \ ce {NaBH4} $ per produrre fluvastatina isopropil estere

Passaggio 5: saponificazione per ottenere il prodotto fluvastatina .

(Passaggio 6: preparazione della base di Schiff chirale da 3-terz-butil-2-idrossibenzaldeide e valinolo)


Per alternative ai passaggi 3-6, vedere Un processo di produzione migliorato per Fluvastatina Ricerca sui processi organici & Development volume 11, pagine 13-18.

E per le alternative in generale vedere:

Sezione 9.1 di Fluvastatina in Pubchem

Brevetti USA 4739073 e 5354772

farmaci cardiovascolari nell'Enciclopedia della chimica industriale di Ullmann.

#5
+6
The_Vinz
2017-05-24 07:58:06 UTC
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Sono bloccato con la catena laterale, ma ecco i miei due centesimi per la formazione dell'indolo con pochi passaggi / reagenti (ammetto di essere un principiante, ma un appassionato di chimica organica).

Forse l'aiuto non è ammesso, ma spero che la mia idea possa essere integrata da altri:

Sigma-Aldrich ha prontamente disponibile l'acido p-fluorofenilacetico.

A La tipica sintesi di Fischer per l'indolo potrebbe essere eseguita con detto composto e (il sale di diazonio di) anilina.

Il prodotto è bromurato con $ \ ce {PBr3} $. Ciò si traduce in 2-bromo-3- (4-fluorofenil) -1H-indolo

L'ammina potrebbe essere alchilata mediante reazione con un 2-alopropano.

Un reagente di Grignard potrebbe quindi formarsi e, per reazione con un aloalchene, una reazione Kumada potrebbe attaccare la catena laterale. Tuttavia, ammetto di non aver escogitato un modo decente per preservare la stereochimica della catena laterale.

"Ai posteri l'ardua sentenza"

#6
+2
Laksh
2019-05-18 14:58:31 UTC
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Una sintesi che coinvolge un ausiliario di Evans per indurre asimmetria e una riduzione di Narasaka-Prasad per controllare la diastereoselettività.

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Questa domanda e risposta è stata tradotta automaticamente dalla lingua inglese. Il contenuto originale è disponibile su stackexchange, che ringraziamo per la licenza cc by-sa 3.0 con cui è distribuito.
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